2022年4月6日，浙江大学医学院附属儿童医院肾脏内科副主任医师王晶晶告诉她，第一批用于治疗儿童早衰症的药物已经抵达杭州萧山机场，「机场隔离1周后，大家就可以到医院拿药了」。
张燕巴不得给儿子康康插上翅膀，赶紧到杭州。2014年，康康被确诊为儿童早衰症（简称HGPS）。该疾病鲜有治疗方案，全球首个（也是迄今唯一）特效药洛那法尼 （Lonafarnib）于2020年11月20日才在美国获批上市。从2020年7月16日浙江大学医学院附属儿童医院（下称浙大儿院）开始着手药品引进，至2022年4月25日首个中国患儿服用洛那法尼，历时648天。这中间，经历了种种波折：当医院第一次向省卫健委提交临床用药申请的时候，被拒绝了，因为他们也没有遇到过以捐赠方式申请临床急需药品的情况；本以为拿到国家药监局审批后，药品就可以顺利进入中国，没想到，海外药企没有和中国市场的对接经验，所有的药品准入流程，浙大儿院得重头来过；药品到中国报关时，若以一般贸易形式进口，按照海关要求，药品需要缴纳13%的税费，也就是13万美元…..为了让中国早衰症患儿尽早用上特效药，过去的26个月里，浙江大学医学院附属儿童医院、浙江省药品监督管理局、浙江省卫生健康委、浙江省妇女联合会、浙江省妇女儿童基金会、蔻德罕见病中心、香港维健医药集团等多方付出了巨大努力。健康界了解到，此次洛那法尼将以赠药的方式免费给中国患儿使用（药品在华上市前），首批供4个孩子4个月使用的药品，价值约折合人民币711.99万元。这是中国内地首次以医疗机构为主导、通过临床急需药品临时进口途径，解决我国罕见病儿童临床急需药问题。
过去，罕见病在中国，缺患者、缺医生、缺钱，还缺药。而此次多方合力下的「从0到1」，或将开辟一条新的罕见病药品可及之路。
境外有药、境内无药的困局
迄今为止，全球已发现的罕见病至少有7000种以上，其中仅不足10%有有效的治疗方案。由于我国罕见病药物研发事业刚刚起步，大部分药品仍依赖海外进口。因此，我国罕见病患者可能面临「境外有药、境内无药」的困境。数据显示，截至2018年12月，在《第一批罕见病目录》中共计有74种罕见病在全球有适应证获批上市，涉及162种治疗药物，其中，仅51%（83种）在中国上市，明确注册罕见病适应证的药物仅34%（55种）。药品准入的时间成本和准入后昂贵的价格，困扰着急缺治疗方案的患者们。2019年12月，蔲德罕见病中心（原上海四叶草罕见病家庭关爱中心）与美国早衰症研究基金会共同发起了「寻找60名患有早衰症的中国儿童」的公益项目。蔻德罕见病中心主任黄如方希望通过这次合作，「不仅要找到患者，更要能为患者提供治疗药物」。
处在生命倒计时中的孩子们
此前，早衰症在中国面临巨大的认知空白。蔲德罕见病中心登记在册的全国6万多个罕见病患者中，仅有1名早衰症患儿。康康是这一公益项目首批找到的7个早衰症儿童之一。由于是早产儿，康康出生时体重才不到2.5公斤。没有婴儿肉嘟嘟、软乎乎的皮肤，康康脂肪少、皮肤硬，乍看上去，关节似乎也有问题，躺下来时，大腿骨不能平摊在床上。为了给康康治病，张燕带着他四处求医问药。从县医院到市医院再到北京大学第一医院，最终在首都医科大学附属北京儿童医院张燕得知康康可能罹患「早衰症」。确诊之初，张燕以为只要积极治疗，康康一定能好起来。后来她却「越了解，越失望」。儿童早衰症是一种极其罕见且具有致命性的遗传病，发病率仅400万~800万分之一，在中国大约有60-70名患者。浙江大学医学院附属儿童医院副院长、医院儿童早衰症工作小组组长毛建华对健康界介绍，儿童早衰症患者的衰老速度是普通人的5倍以上，患者早期临床表现为硬皮皮肤、脱发、皮下脂肪减少、骨骼异常、关节发育不良。随着年龄增长，患者还会患动脉粥样硬化和心脑血管疾病。「最大的伤害是影响寿命。」毛建华告诉健康界，早衰症患儿大多于幼年就死于中风、动脉硬化等心脑血管病变。根据国际数据，患者的平均寿命仅14.5年。由于发病人数极少、患者又往往在年幼时就去世，无论是学界还是医药界，对儿童早衰症的研究都不足够。康康发病时的2014年，尚没有治疗疾病的特效药。康康的生命，似乎在确诊的那一刻就步入了「倒计时」。张燕只能带他回到山东老家。「医生说这个病，没法治。只能等并发症发生以后，再对症治疗。」张燕对健康界回忆。
风险与希望并存的求生路
加入了寻找早衰症儿童的公益项目后，张燕以及其他6位患儿家属和美国早衰症研究基金会取得了交流。基金会说有个正在临床试验期的药物，可以引入中国，并就洛那法尼的研发进度、作用、不良反应等给家长们做了详细解释。最终，7个家庭中，只有张燕决定让孩子接受治疗。「别人怎么想的，我不知道，但只要有药，我肯定想给康康用，怎么也要试试。」张燕回忆。2020年中旬，在中国工程院院士、浙江大学医学院院长刘志红教授的指导下，浙江大学医学院附属儿童医院开始负责儿童早衰症项目落地，浙大儿院副院长毛建华任儿童早衰症工作小组组⻓。浙大儿院主导洛那法尼的引进，并承担患者的检查费。由于洛那法尼未在华获批。因此，从引入药品的医疗机构到患儿家庭，都承担着一定风险。根据药品说明书，洛那法尼不良反应发生率≥25%，包括呕吐、腹泻、感染、恶心、腹痛等。其中，胃肠道不良反应占比最高，在呕吐患者中，48%需要医疗干预。「家长们觉得疗效小，但副作用大。」回忆起为何多个患儿家庭没有接受治疗，蔻德罕见病中心早衰症项目负责人黄娟向健康界解释。根据2016年对37名儿童早衰症志愿者的研究数据，洛那法尼只能延长患者平均1.6年的生命。「但我们跟美国专家开会的时候，了解到已经有孩子服用药物10年以上，且生存质量良好。」黄娟介绍。一组基于62位儿童早衰症患者的实验数据显示，接受治疗的患者平均寿命在前三年增加了3个月，在长达11年的随访中，平均寿命增加2.5年。
香港维健医药集团副总裁、博鳌乐城罕见病临床医学中心主任肖丽向健康界介绍，医疗机构引进国内未上市的临床急需药品，需要承担大量的额外工作，「比如要制定专门的临床技术规范、明确药品临床诊疗用途、明确患者群体，甚至是使用的科室和拥有处方权的医生名单，都需要认真评估。」
此外，在药品引进之后，仓库管理、临床管理等还增加了医院的成本。「药品的使用监测也要有严格的记录，医疗机构要对药品的安全性、有效性、依从性等全程监控，出现严重的不良事件后，一定要及时上报。」
「因为人种不同，患者需要承担药效差异的风险。」毛建华介绍，洛那法尼不是基因治疗药物，并不能根治儿童早衰症。此外，由于尚未在中国上市，所以并不知道该药品对中国人群的疗效。
但作为一款全球唯一的，对儿童早衰症患儿有明确疗效的药品，患者仍然能从中获益。
「经过风险获益评估，我们认为这是必要的。因为患者寿命非常短，急需解除患者痛苦、延长寿命的治疗方案。」据毛建华介绍，洛那法尼从2007年就开始在美国开展临床试验，此前还有一位中国早衰症患儿从临床试验中获益。
「药物临床试验结果表明，其疗效基本明确，能够减轻患者症状、提高其生活质量和预期寿命。如果没有合法路径引进，患者的风险肯定更大。」毛建华告诉健康界，虽然药品引进没有清晰规范的流程，医院需要从0到1摸索，但这仍然是「必要的」。
曲折的引进之路
从2020年7月16日浙大儿院开始着手药品引进，至2022年4月25日首个中国患儿服用洛那法尼，历时648天。
「事非经历不知其难」是毛建华最大的感受。
一直以来我国只有零星的儿童早衰症案例报道，在疾病系统性研究和治疗方面仍面临巨大空白。「鲜有人关注。」毛建华介绍，包括药物研发、发病机制、临床基础研究、治疗方案等。
2020年8月开始，作为院儿童早衰症工作小组组⻓，他开始和美国早衰症基金会雷打不动地每月一次线上交流。一方面是交流儿童早衰症的系统性研究和治疗经验，另一方面是为取得早衰症基金会的信任，以更好推动基金会的免费赠药事宜。
「作为一个未在中国境内获批的免费赠药项目发起方之一，基金会也承担着一定的风险。加之很多人力物力的消耗，更不用说药品本身的商业价值。在一步步洽谈中，我们彼此增强了信任，最终达成了基金会免费赠药的合作。」毛建华解释。
一款境外特效药想要进中国，主要有两种方式。
「其中最主要的途径是在中国市场申报注册上市。」肖丽介绍，根据药企申报方式、申报资料的质量、药品临床急需程度不同，一款已经在境外上市的药品，在华获批时间通常会晚几个月到几年不等。
但是，由于各种原因，部分产品的境外生产厂家可能根本没有进入中国市场的规划；又或者因为海外的药品申报资料不符合中国药监部门要求，甚至需要补充大量临床研究数据，导致药品短时间内无法在中国上市。「在这种情况下，就要采用管控式用药（MAP）的方式提高这些药物在国内市场的可及性了。」肖丽告诉健康界。
在全球多个国家和地区，管控式用药（MAP）是一种为满足临床急需患者的药品可及建立起的机制，符合条件的患者可以通过临时使用授权(ATU) 、同情用药（CU）、早期获取药物计划(EAMS) 等方式，有条件使用未在本国获批的治疗方案。
黄娟介绍，项目开始之初，洛那法尼还没有获批。在和浙大儿院多次交流后，拟尝试以同情用药的方式推进药品进华。
同情用药是指，患者患有危及生命健康疾病，在穷尽现有治疗手段且无法参与临床试验时，在获得患者或其家属的知情同意下，由医生为患者申请使用未经上市的药物， 并经相关主体进行审查批准后实施同情用药。
不过由于相关法律法规确实，同情用药实践中仍面临诸多困境。
2017年，原食品药品监管总局药品审评中心组织起草了《拓展性同情使用临床试验用药物
